疾患別治療法

臨床試験でのMSCを用いて適応される適応症。 352の登録された臨床試験のデータ
Indications Being Addressed using MSCs in Clinical Trials. Data for 352 registered clinical trials.
Citation// Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges. Trounson, Alan et al. Cell Stem Cell , Volume 17 , Issue 1 , 11 – 22

多能性幹細胞は顕著な自己再生能を有し、複数の多様な細胞に分化することができる。老化プロセスが幹細胞に悪影響を及ぼす可能性があるという証拠が徐々に増えている。幹細胞が老化すると、その再生能力が低下し、様々な細胞型に分化する能力が変化する。 したがって、老化に起因する幹細胞機能の低下が、様々な老化関連疾患の病態生理において重要な役割を果たす可能性が示唆されている。老化関連疾患の病態生理を理解するだけでなく、将来の老化関連疾患を治療するための有効な幹細胞ベースの治療法の開発においても、幹細胞機能の老化プロセスの役割を理解することは重要である。このレビュー記事は、さまざまな老化関連疾患連幹細胞機能不全の基礎に焦点を当てている。次に、老化関連幹細胞機能不全の原因となる可能性のあるメカニズムに関するいくつかの概念について述べる。また、開発中である老化に関連する幹細胞欠損のための現在の潜在的な治療法について簡単に議論する。
Citation// World J Exp Med. 2017 Feb 20; 7(1): 1–10.Effect of aging on stem cells. Abu Shufian Ishtiaq Ahmed,et al

再生医療は、損傷した臓器の修復のために幹細胞/前駆細胞療法を用いて臨床プログラムに移行している。肝臓および膵臓、内胚葉系幹細胞集団を共有する器官、胆道幹に位置する胆道系幹細胞（hBTSC）について手短に述べる。それらはヘリング管内の肝幹/前駆細胞の前駆体であり、膵管腺の前駆細胞である。それらは、胆管壁内の半径方向軸に沿った成熟系統、および十二指腸を始点とし、肝臓または膵臓中の成熟細胞で終わる近位 – 遠位軸を生じる。種々の肝疾患患者の肝動脈に移植された幹細胞（胎児肝臓由来の肝幹/前駆細胞）の影響を評価する臨床試験が、長年にわたって行われてきた。免疫抑制は必要ではなかった。所与の基準を与えられた対照被験者はすべて、1年以内に死亡したか、または肝機能が低下した。100〜150百万個の肝臓幹/前駆細胞を移植した被験者は、肝機能および数年にわたる生存期間の改善を示した。移植の安全性と有効性の評価はまだ発展途上である。hBTSCを用いた糖尿病のための幹細胞療法は、まだ研究されているが、進行中の前臨床試験の後に行われる可能性が高い。さらに間葉系幹細胞（MSC）および造血幹細胞（HSC）は、慢性肝疾患または糖尿病の患者に使用されている。MSCは、栄養因子および免疫調節因子の傍分泌を介して効果を示しており、成熟実質細胞または膵島細胞への非効率な系統制限は限られている。 HSCの効果は、主に免疫機構の調節によるものである。

Stem Cells. 2013 Oct;31(10):2047-60. doi: 10.1002/stem.1457. Concise review: clinical programs of stem cell therapies for liver and pancreas.Lanzoni G1, Oikawa T

図1：糖尿病性PADに対するMSCの移植の効果のメカニズム。2つの経路からの幹細胞移植によって媒介される回復効果のメカニズム：1つは血管新生因子およびサイトカインの分泌であり、もう1つは細胞の組織構成成分への移植および分化である。幹細胞は、血管新生因子およびサイトカインの局所分泌および発現を特異的に改善することができ、微小循環系の再構築および血流および膵島β細胞機能の改善に寄与し、糖尿病性PADの改善につながる。幹細胞は、内皮細胞の機能不全の回復を達成するために内皮細胞に分化することもできる。これらの影響は、miRNAおよびMEXに関連する可能性がある。

図2：糖尿病性創傷へのMSC移植の効果のメカニズム。3つの経路からのMSC移植による糖尿病創傷回復：第1は血管新生および因子およびサイトカインの分泌であり、第2は免疫系の調節であり、第3は細胞の組織構成成分への移植および分化である。幹細胞は、糖尿病性PADおよび糖尿病の改善に寄与する血管新生因子およびサイトカインの局所分泌および発現を特異的に改善することができる。また幹細胞は、T細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、および樹状細胞の活性を調節することができ、感染および炎症反応を阻害することができる。さらにMSCは、標的組織に分化して修復を達成することができる。これらの影響は、miRNAおよびMEXに関連する可能性がある。

図3：糖尿病性神経障害に対するMSC移植の効果のメカニズム。二つの経路から生じる幹細胞移植によって媒介される回復効果のメカニズム：1つは血管新生因子、サイトカインおよび神経栄養因子の分泌であり、もう1つは細胞の組織構成成分への移植および分化である。 幹細胞は血管新生因子およびサイトカインの局所分泌および発現を特異的に改善することができ、糖尿病性PADおよび糖尿病自体の改善に寄与し、糖尿病性神経障害の改善につながる。神経栄養因子はまた、神経線維の機能障害および神経伝導を改善することができる。 さらに、幹細胞は標的組織に分化して修復を達成することができる。

間葉系幹細胞治療を受けている動物では、狭窄 – 腎臓微小血管喪失および線維症が減少した。 上：経皮経管腎血管形成術（PTRA）を受けた、アテローム硬化性腎動脈狭窄を有するブタにおける改善された微小血管構造をとらえている、腎臓セグメントの代表的なマイクロコンピュータ断層撮影3次元画像で、4週間早く脂肪組織由来間葉系幹細胞（MSC）の副腎内注入を行った。下：ARAS + PTRA + ブタのMSC線維化の減少を示す代表的な腎トリクロム染色（×40、青色）

幹細胞移植は、DMを有する患者にとって安全かつ有効な治療法となり得る。 この一連の試験では、T1DMについてはD34 + HSC療法で最良の治療成果が達成されたが、T1DMについてはHUCBで最悪の結果が観察された。糖尿病性ケトアシドーシスは治療効果を妨げる。

T1DM患者における幹細胞治療後のベースライン、3カ月目、6カ月目、および12カ月目におけるC-ペプチドおよびHbA1cレベルの変化を示す折れ線グラフ。 すべてのデータを平均±SEMとして表す。 **** P <0.0001

The outcome for stem cell therapy for T2DM

Stem cell therapy for type 2 DM.

A-D）異なるタイプの幹細胞の投与後のベースライン、また12ヶ月後のC-ペプチドおよびHbA1cレベルの変化を示す棒グラフ。UC-MSCおよびPD-MSCを静脈注射した（それぞれn = 22およびn = 10）一方で、UCBおよびBM-MNCを膵臓内に注射した（n = 3およびn = 107） （E-F）T2Dにおける幹細胞治療後のベースライン、3カ月目、6カ月目、および12カ月目におけるC-ペプチドおよびHbA1cレベルの変化を示す折れ線グラフ。

Citation// PLoS One. 2016 Apr 13;11(4):e0151938. Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis. El-Badawy A, El-Badri N.

概要
臓器置換再生医療は、予見可能な将来において、疾患、傷害または老化によって損傷した臓器の置換を可能にすると言われている。ここで我々は、生体工学的な骨と胞子胚芽の皮内移植を介して完全に機能的な臓器再生を実証する。この胚盤葉および胚珠は、胚性皮膚由来細胞および成人幹細胞領域由来細胞でそれぞれ再構成される。バイオ工学処理された毛包は、正しい構造を発達させ、表皮、後肢筋肉および神経線維のような周囲の宿主組織との適切な接続を形成する。バイオ工学的に生成された毛包は、毛包幹細胞およびそれらのニッチの再編成を介して回復した毛周期および毛頭形成をも示す。従ってこの研究は、成体組織由来毛包幹細胞の生物工学的臓器置換療法としての可能性を明らかにする。

（a）バイオ工学処理された毛包胚の作製および移植に使用される方法の概略図。（b）ナイロンの糸（矢頭）を用いて、臓器胚芽法を用いて再構成された、マウスの胚の背部皮膚、組織、解離した単細胞およびバイオ工学による毛包胚の位相差画像。縮尺、200μm。 (c) 成体マウスからの単離した触毛の組織学的分析。巨視的およびH＆E染色の触毛が左の2つのパネルに示されている。マクロ形態学的観察（左）およびH＆E染色（右）による破線（赤色）は、バルジおよびSB領域の界面を示す。左パネルのボックス領域は、バルジを示すためにH＆E染色され、SB領域は右パネルのより高い拡大図で示される。バルジ領域は、抗CD49f（赤、左）および抗CD34（赤、中央）抗体およびHoechst 33258色素（青）で免疫染色された。高倍率のH＆Eにおける黒い破線は、毛包の上皮の界面を示す。IF、漏斗; RW、環状体;毛包の半分。縮尺、100μm。(d) 触毛のバルブ領域およびDP細胞の初期培養の組織学的およびALP分析。毛球（左2匹）および培養したDP細胞（右2匹）をALPの酵素染色により分析した。赤い点線はAuberの線を示しています。縮尺「、100μm。 (e) 上皮間組織連結プラスチック装置（ガイド付き）によって仲介される、噴出および成長プロセス中のバイオ工学処理された毛の縦断面。対応するものは、（ガイドなしで）皮内移植の14日後にバイオ工学的に生成された毛胞を伴う嚢胞形成として示される。移植後0日、3日および14日に、バイオ工学的に生成された毛胞のH＆E染色（上）および蛍光顕微鏡（下）。縮尺、100μm。 (f) 0日目の移植直後（左）、3日目（中央）の創傷の治癒、14日目と37日目（右）の毛幹の噴出、および成長を含む、バイオ工学的に生成された胸部（上）および脾臓（下）の発育および成長の間の生育した毛髪のマクロ形態学的観察。 縮尺、1.0mm。

(a) バイオ工学的な毛（上部）および触毛（中央）小胞の組織学的および免疫組織化学的分析。低倍率のH＆Eパネルのボックス領域は、右側のパネルでより高い倍率で示されています。矢印は皮脂腺を示す。縮尺、100μm。バイオ工学処理された毛包の毛球は、抗 – バーシカン（左下）およびα-SMA（矢頭、右下）抗体で免疫染色され、ALPについても酵素的に染色された。（下中央）縮尺、50μm。 (b) バイオ処理された毛包胚の移植によって産生された生物工学によるヒトの毛髪は、バルジ由来の上皮細胞およびヒトの頭皮毛包の無傷のDPによって再構成された。移植後21日目に、バイオ工学によるヒトの毛髪を撮影し（顕微鏡検査）、H＆E染色によって分析した。核形態学的特徴（右パネル）に従って、バイオ工学処理された毛包の種同定が分析された。挿入図の囲まれた領域は、高い倍率で示される。縮尺、顕微鏡500μm、H＆E100μm、核染色20μm。(c) バイオ工学処理された毛胞病原体の高密度皮内移植。マウスの子宮頸部皮膚に合計28の独立したバイオ工学的毛包胚芽を移植し、移植後21日目に高密度の毛髪成長を示した。縮尺、5mm。

バイオ工学的に産生された毛および触毛は、宿主細胞またはドナー細胞に由来する神経繊維、牽引筋および線条筋などの他の組織と連結した。バイオ工学的に作製された毛は、自然の塊状物と同様にNPNTを発現するバルジ領域の再生の結果として、平滑筋に結合した。NPNT発現も平滑筋結合も、バイオ工学的な毛のバルジ領域では検出されなかった。

引用/ Fully functional hair follicle regeneration through the rearrangement of stem cells and their niches. Koh-ei Toyoshima, Kyosuke Asakawa, Naoko Ishibashi, Hiroshi Toki, Miho Ogawa, Tomoko Hasegawa, Tarou Irié, Tetsuhiko Tachikawa, Akio Sato, Akira Takeda & Takashi Tsuji. Nature Communications 3, Article number: 784 (2012)
doi:10.1038/ncomms1784