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干细胞是什么？

表参道Helene Clinic已获得提供二级再生医学的计划编号。

本院符合厚生劳动省再生医学法规定，已获得9个再生医学计划（截至2019年9月），并取得ISO9001质量管理体系认证。此外，我们还获得了制造特定加工细胞产品的许可。
同时，我们诊所是全球首家获得“GCR全球诊所评级”认证的干细胞诊所。

干细胞是什么？　

我们都有能力再生和补充体内丢失的细胞，如皮肤和血液，以维持寿命短且不断更换的组织。具有这些能力的细胞被称为“干细胞”。要被称为干细胞，必须具备以下两种能力。一是能够创造出构成我们身体的各种细胞，如皮肤、红细胞、血小板（分化能力），二是能够分裂成与我们自身具有完全相同能力的细胞（自我分化能力）。复制）。

干细胞分为两种类型。一种是干细胞，它会继续替换某些组织和器官中丢失的细胞，例如皮肤和血液。这种类型的干细胞被称为“组织干细胞”。组织干细胞不会变成任何东西，但它们的作用是确定的，比如造血的造血干细胞是血液系统的细胞，而造神经系统的神经干细胞只是神经系统的细胞。另一种是“多能干细胞”，像ES细胞（胚胎干细胞），它可以在我们体内产生任何一种细胞。换句话说，多能干细胞也可以在我们体内产生各种组织干细胞。 iPS细胞（诱导多能干细胞）是从正常细胞人工创建的“多能干细胞”。
利用“干细胞”的这些特性，我们正在研究一种称为“再生医学”的新治疗方法，该方法通过将细胞本身用作药物来治愈损伤和疾病，并在体外重建体内细胞的状态以了解其机制疾病。调查研究正在进行中。
与免费医疗通常需要的治疗内容和费用等有关的事项

MSC PRINCIPLE

MSC的原理

MSC移植对糖尿病性心肌病的效果。（a）MSC可有效增大MMP-2的活力，同时抑制MMP-9的活性化，以此减少心室重塑。（b）MSC可生成VEGF、IGF-1、AM以及HGF，并有效刺激心肌受损部位的肌肉以及血管再生。（c）MSC分化成心肌细胞以及血管内皮细胞，可以改善心肌返流以及心肌再生状况。术语解说：AM：肾上腺髓质素。HGF：肝细胞生长因子。IGF-1：胰岛素生长因子。MMP：基质金属蛋白酶。MSC：间充质干细胞。VEGF：血管内皮生长因子。

MSC治疗对糖尿病多发性神经病的影响。肌内注射后 4 周，MSCs 通过产生 bFGF 和 VEGF 沉积在肌纤维的间隙中，诱导血管生成并支持神经元再生，从而改善糖尿病性多发性神经病。缩写：bFGF，碱性成纤维细胞生长因子；MSC，间充质干细胞；VEGF，血管内皮生长因子

通过将间充质干细胞投予到全身，可以诱发包括细胞媒介作用在内的末端（内分泌）效果以及局部（旁分泌）效果。 1）血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素生长因子1（IGF-1）、单球化学诱引物质蛋白质1（MCP1）、碱性纤维芽细胞增殖因子（bFGF）、IL6。 2）干细胞增殖以及分化：干细胞因子（SCF）、白血病阻碍因子（LIF）、MCSF、SDF1、血管生成素1、激活素A 3）纤维化的阻碍：干细胞成长因子（HGF）、bFGF、ADM 4）旁分泌效果的阻碍：VEGF、HGF、IGF1、TGFβ、bFGF、GM CSF、激活素A、血小板1免疫介导的作用主要包括5）-8）。 5）T细胞以及B细胞的抑制：白血球抗原G5、HGF、iNOS、IDO、PGE2、bFGF、TGFβ 6）通过控制性T细胞的TGFβ发现来达到分化以及增殖效果 7）通过IDO、PGE2以及TGFβ分泌来阻碍NK细胞 8）通过PGE2分泌来阻碍树状细胞成熟。
图片引用来源：Stem Cell Research & Therapy, Carrión and Figueroa. 2011 May 11;2(3):23.

注：红色箭头：刺激黑色箭头：压制没有勾的箭头：直接阻碍
术语解说：iDC：未成熟树状细胞。IL：白细胞介素。HGF：肝细胞生长因子。TGFβ：转化生长因子β。PGE-2: 前列腺素2。IDO：吲哚2，3-双加氧酶。NO：一氧化氮。PD-L1，细胞程式死亡配体1。hMSC：人类间充质干细胞。Treg：调节T细胞。Th：辅助T细胞。CTL：细胞毒性T细胞。mDC：成熟树状细胞。PD1，细胞程式死亡蛋白质1。PMN：多形核白血球。NK：NK细胞

第一天显示了动物心脏前脑室领域的局部部分（a），第二天（b）以及第七天（c）显示了融合之后的SPECT的CT图像的箭头面（左）以及冠状面（右）。最后的摄影图面上（第5到8天），MSC摄取前顶部领域（箭头）分别放在了3种代表性动物上。前方的顶点分布存在于各处，并与是否观察到初期焦点热据点的有无毫无关系（f的黄色箭头）。

这是单离骨髓基质细胞的特征。细胞在经过密度分级后，从骨髓中培养出来，电镀48小时后的结果是A，10天后的结果是B。C显示的是用流动细胞计测法计算出的培养之后的细胞的浓缩程度。使用产生于表面的抗体SH2以及SH3，结果在培养第二天，第五天以及第十四天得到。第十四天结果显示，细胞95-99%分布均匀，针对抗原CD14、CD45以及CD34的结果都是阴性。分离程序的均一性以及再现性通过流动细胞计测法得到了认证。

DISEASE

各种疾患

以上为通过临床试验确认的MSC适应症占比。总共有352个临床试验数据。
Indications Being Addressed using MSCs in Clinical Trials. Data for 352 registered clinical trials.
Citation// Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges. Trounson, Alan et al. Cell Stem Cell , Volume 17 , Issue 1 , 11 – 22

疾病分类：抗衰老

多能性干细胞拥有非常显著的自我再生能力，可以分化成多种细胞。越来越多的证据表明衰老过程可能会对干细胞产生不利的影响：干细胞一旦老化，它所拥有的自我再生能力也会下降，而分化为其他细胞的能力也会跟着发生变化。也就是说，老化所造成的干细胞功能低下，有可能才是各种与身体老化相关的症状的成因。因此，我们必须深入了解干细胞在人体老化过程中的角色，这不仅是为了理解与老化相关的症状的病理，更是为了将来开发出能够有效治疗与老化相关病状的、以干细胞为基础的新疗法。这篇文章主要叙述了各种老化相关症状的基本概念及成因。最后，还会介绍一下日后有可能被实际应用的治疗法。
Citation// World J Exp Med. 2017 Feb 20; 7(1): 1–10.Effect of aging on stem cells. Abu Shufian Ishtiaq Ahmed,et al

疾病分类：肝脏/糖尿病

再生医疗的主要内容，就是将修复损伤脏器的干细胞或前驱细胞疗法推展到临床应用上。在这里简单介绍一下位于胆道的胆道系干细胞（hBTSC）。它们是细胆管内的肝脏干细胞及前驱细胞的前身，也是胰腺的前驱细胞。它们以沿着胆管壁内侧半径方向轴的成熟系统以及十二指肠为起点，以肝脏或胰腺中的成熟细胞为终点。多年来，一直有移植干细胞（来自胚胎肝脏的肝脏干细胞或前驱细胞）到肝脏相关疾病患者的肝动脉的临床试验，测试干细胞所能造成的影响。结果发现免疫抑制并不需要。同样基准下的其他对照受试者都在1年以内死亡或肝机能下降；而移植了1-1.5亿个肝脏干细胞与前驱细胞的受试者，在那之后数年内肝机能都得到改善。研究人员仍持续评估移植的安全性和有效性，期待获得进展。使用了hBTSC的疗法的实验，今后还会继续进行。除此之外MSC以及HSC会被应用到慢性肝脏疾患或糖尿病的患者上。MSC具有分泌营养因子和免疫调节因子的能力，可以使成熟的实体细胞和胰岛细胞更有效率的工作。而HSC则可以调节免疫系统。

Stem Cells. 2013 Oct;31(10):2047-60. doi: 10.1002/stem.1457. Concise review: clinical programs of stem cell therapies for liver and pancreas.Lanzoni G1, Oikawa T

糖尿病

QinanWu, Bing Chen, and Ziwen Liang,
Mesenchymal Stem Cells as a Prospective Therapy for the Diabetic Foot
Stem Cells International Volume 2016, Article ID 4612167, 18 pages http://dx.doi.org/10.1155/2016/4612167

图1:MSC对糖尿病性PAD造成的效果机构。有两条路线可以达到恢复效果。一条是血管生成因子的分泌，另一条是细胞组织构成成分的移植以及分化。干细胞可以透过血管新生因子或是细胞激素的局部分泌和表现来特化并重新构筑微小循环系统，促进胰岛β细胞机能，进而改善糖尿病性PAD。干细胞亦可以分化成为内皮细胞，以回复内皮细胞不全的机能。而这些效果都和miRNA及MEX有关。

图2:MSC移植对糖尿病性创伤造成的效果机构。有三条路线可以达到糖尿病恢复效果。第一条是血管生成因子的分泌，第二条是免疫系统的调节，第三条是细胞组织构成成分的移植以及分化。干细胞可以透过血管新生因子或是细胞激素的局部分泌和表现来特化并重新构筑微小循环系统，促进胰岛β细胞机能，进而改善糖尿病性PAD。干细胞亦可以分化成为内皮细胞，以回复内皮细胞不全的机能。而这些效果都和miRNA及MEX有关。

图3:MSC移植对糖尿病性神经障碍造成的效果机构。右两条路线可以达到恢复效果。第一条是血管生成因子以及神经营养因子的分泌，另一条是细胞组织构成成分的移植以及分化。干细胞可以透过血管新生因子或是细胞激素的局部分泌和表现来特化并重新构筑微小循环系统，促进胰岛β细胞机能，进而改善糖尿病性PAD。干细胞亦可以分化成为内皮细胞，以回复内皮细胞不全的机能。而这些效果都和miRNA及MEX有关。

肾不全

Alfonso Eirin and Lilach O Lerman* Mesenchymal stem cell treatment for chronic renal failure,
Stem Cell Research & Therapy 2014, 5:83 http://stemcellres.com/content/5/4/83

接受间充性干细胞治疗的受试动物，都被观察到肾脏微小血管的丧失以及纤维症的减少。上图：接受PTRA治疗的拥有硬化性肾动脉狭窄的小猪被改善后的微小血管构造。下图：显示ARAS+PTRA+猪的MSC纤维化减少的肾三色染色

MSC的临床应用实例：糖尿病

干细胞移植对患有DM的患者来说是一种安全又有效的治疗方法。在多次试验中，关于T1DM的话就是D34+HSC疗法是最理想的，但关于T1DM，HUCB显示的却是最坏的结果。糖尿病性酮症酸中毒会损害治疗效果。

一型糖尿病患者接受干细胞治疗后的状况示意图。横轴分别是第三个月，第六个月、以及第十二个月。 **** P 0.0001

The outcome for stem cell therapy for T2DM

Stem cell therapy for type 2 DM.

（A-D）注入各种类型的干细胞后的患者状况。（E-F）T2D的情况下，干细胞治疗后的状况。

Citation// PLoS One. 2016 Apr 13;11(4):e0151938. Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis. El-Badawy A, El-Badri N.

疾病分类：毛囊

Nat Commun. 2012 Apr 17;3:784. doi: 10.1038/ncomms1784.
Fully functional hair follicle regeneration through the rearrangement of stem cells and their niches.
Toyoshima KE1, Asakawa K, Ishibashi N, Toki H, Ogawa M, Hasegawa T, Irié T, Tachikawa T, Sato A, Takeda A, Tsuji T.

概要
在可以预见的未来，我们可能可以更换生病、受伤或是老化的损伤脏器，也就是开发出「脏器更换再生医疗」。在这里，我们就用人工骨头以及皮内移植来证实一下脏器再生的可能性。这里的胚盘叶以及胚珠，将会由胚性皮肤由来细胞以及成人干细胞领域由来细胞所代替。经过生物工学处理后的毛囊，将会发展成正确构造，与其周边组织形成正确的接触。毛囊还会显示出毛周期以及毛发形成。因此这项研究，明确表明毛囊干细胞今后有可能运用到生物工学脏器置换疗法上去。

（a）移植方法概略图（b）用尼龙线构成的白鼠各个组织的示意图（c）从成体白鼠身上分离出来的触毛的组织学分析（d）触毛的阀门领域以及DP细胞初期培养的ALP分析。（e）经过生物工学处理后的毛竖切图。（f）移植后不同阶段的样子

（a）经过生物工学处理的毛（上部）以及感觉毛（中央）囊泡的组织学以及免疫组织化学分析。（b）通过生物工学处理的毛囊胚生产出的人的毛发，被人工上皮细胞以及DP所再次构成。（c）经过生物工学处理的毛囊病原体的高密度皮内移植。

经过生物工学处理的毛以及触毛，与其他组织顺利连接在了一起。人工制造出的毛也与平滑肌相结合。

引用/ Fully functional hair follicle regeneration through the rearrangement of stem cells and their niches. Koh-ei Toyoshima, Kyosuke Asakawa, Naoko Ishibashi, Hiroshi Toki, Miho Ogawa, Tomoko Hasegawa, Tarou Irié, Tetsuhiko Tachikawa, Akio Sato, Akira Takeda & Takashi Tsuji. Nature Communications 3, Article number: 784 (2012)
doi:10.1038/ncomms1784

疾病分类：帕金森氏症

PD研究以及现在可以利用的干细胞的诱导、分化以及应用的概略图。以上干细胞可以分成ESC、NSC、MSC、iPSC这四个种类，补充渐渐失去的分化全能性。（1）主要来源于胚胞内胚层的胚胎干细胞在通常情况下可以同时分化成内胚叶、中胚叶以及外胚叶。某些时候ESC也可以诱导分化成NSC以及MSC。（2）从脑的特定领域分离出来，或是由纤维芽细胞重组的NSC，可以分化为神经元以及神经胶细胞。（3）MSC主要来源于间充性组织，可以分化为几乎所有起源于中胚叶的细胞。最显著的是，只要满足特定条件还可以分化成DA神经元。（4）通过导入OSKM，可以在分化成成人人体细胞的iPSC，是一种拥有多系谱分化功能的干细胞。可以根据GMP基准，将以上干细胞以及最终分化干细胞进行选别、精致以及扩大。比方说，ESC、MSC、NSC、以及DA神经元可以有以下运营方式。（1）PD模型的准备（2）潜在药物的筛选（3）PD的CRT治疗 Front. Aging Neurosci., 31 May 2016. A Compendium of Preparation and Application of Stem Cells in Parkinson’s Disease: Current Status and Future Prospects. Yan Shen, Jinsha Huang

RISK

干细胞治疗的风险

背景：
间充质干细胞（MSC成体干细胞）被广泛运用于各种临床医疗实验上。虽然人们对透过干细胞治疗重大疾病的效果，抱有非常大的期待，但是其安全性却没有得到保证。我们为了全方位评价MSC的安全性，实行了系统性的临床试验。

方法及结果：
我们调查了MEDLINE、EMBASE以及CENTRAL（到2011年6月）。我们在由成人以及成人和小孩混合构成的团体内实行了MSC的血管输送（静脉内或动脉内）临床试验。分化MSC以及其他细胞型号的研究被排除在外。我们主要的评价项目包括急性副作用（急性注入毒性、发热）、脏器系合并症、感染、以及长期不良事件（死亡及恶性肿瘤）。我们调查了2347篇论文，调研了36项研究。1012名调查对象者当中包括缺血性中风、克罗恩病、心肌炎、心肌梗塞、移植物抗宿主病治疗的的患者以及健康人士。合计8项研究是随机比较试验（RCT），参加者有321人。通过RCT的研究，我们发现急性注入毒性、器官系合并症、感染、死亡以及恶性肿瘤之间没有任何关联。MSC与一时性的发热存在显著的关联。

结论：
就目前阶段的临床实验来看，MSC疗法可以说是安全的。但是，为了进一步的确保MSC的安全性，我们会严格报告不良事件，并实行更大规模的临床试验。

Citation// PLoS One. 2012;7(10):e47559. doi: 10.1371/journal.pone.0047559. Epub 2012 Oct 25.
Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C, Fergusson D, Winston BW, Marshall JC, Granton J, Stewart DJ; Canadian Critical Care Trials Group.